Жълтеници у новороденото. Д-р Т. Праматарова

Жълтеницата е изключително важен признак в първите седмици след раждането. Значението и се определя не само от факта, че половината от новородените прекарват физиологична жълтеницаиктер - жълто оцветяване на кожата, склерите и лигавиците вследствие повишаване нивото на серумния билирубин и отлагането му в тъканите, но и от това, че жълтеницата е задължителен или много чест симптом на редица вродени и придобити заболявания в неонаталния период.

Особености на билирубиновия метаболизъм у фетуса и новороденото:

Основен източник на билирубинбилирубинът представлява един от междинните продукти на разграждане на хемоглобина в човешкия организъм е хемът. Той се получава при разграждането на хемоглобина при разрушаването на еритроцитите. Около 80% от билирубина се получава от метаболизирането на хемоглобина. Междинен продукт е биливердина, който след преработка се превръща в билирубин. В плазмата той се свързва с албумините под формата на билирубин-албуминов комплекс, известен като индиректен /неконюгиран/ билирубин. Той е мастноразтворим и не преминава през бъбречния филтър и хемато-енцефалната бариера. Недоносените новородени имат намален капацитет на плазмата за свързване на билирубина. Някой субстанции и редица лекарства могат да изместят билирубина от албуминовата молекула.

Кръвният билирубин достига до хепатоцитите/клетки/ в черния дроб, където под въздействието на ензима уридин-дифосфат-глюкоронил трансфераза се превръща в директен /конюгиран/ билирубин (конюгация на билирубина). Той е водноразтворим и преминава през бъбречния филтър.

У фетуса елиминирането на индиректния билирубин става чрез плацентата и черния дроб на майката. В първите дни след раждането се създават условия за повишаване серумните концентрации на билирубина поради незрялост на ензимната система на черния дроб. Този процес на адаптация изисква поне 6-7 днипри доносени и около 10 дни за недоносени новородени деца.

В кръвниятсерум циркулират4 форми  билирубин.

Те имат различно биологично значение за организма на новороденото и при определени условия някой от тях могат да прояват токсични ефекти:

1. Индиректен /неконюгиран/ билирубин – обратимо свързан с албумина. Най-голямата част от тоталния серумен билирубин. Не преминава нормалната кръвно-мозъчна бариера.

2. Свободен индиректен /неконюгиран/ билирубин – несвързан с албумина. Представлява много малка част от неконюгирания билирубин, но се увеличава при определени условия като: изчерпване на албуминовите молекули, компететивно изместване и други. Той преминава нормалната кръвно-мозъчна бариера и може да причини тежки мозъчни увреждания.

3. Директен /конюгиран/ билирубин – нормално е около 15% от тоталния серумен билирубин. Излъчва се чрез жлъчката, а при повишени нива и през бъбреците. Не е токсичен.

4. Делта билирубин – липсва през първите две седмици от живота. Нетоксичен.

При здраво доносеноновородено дете физиологичните стойности на серумния билирубин в първите дни след раждането се движат от 85,5mmol/l(5mg%) до 239,4 (14mg%).

При недоносени новородени /рожденно тегло под 2500г/ тези стойности са от 171mmol/l (10mg%) 205mmol/l (12mg%).

Когато серумното ниво превиши максималните физиологични стойности се касае за хипербилирубинемиявисока концентрация на билирубина в кръвта, което обикновено води до жълтеница. Тя може да бъде:

1. Индиректна /неконюгирана/.

2. Директна /конюгирана/.

3. Смесена.

У новороденото в над 95% от случаите се касае за индиректна хипербилирубинемия.

Най-чести причини за жълтеница у новороденото са:

I.Жълтеници с индиректна хипербилирубинемия:

1. Физиологична жълтеница.

2. Жълтеница от майчина кърма.

3. Хемолитична болестХемолитична анемия е състояние, при което няма достатъчно червени кръвни клетки (еритроцити) в кръвта, и се получава, когато в кръвта настъпи хемолиза (процес на разрушаване на еритроцитите), дължаща се на различни причини. на новороденото /ХБН/ – несъвместимост между плода и майката по Rh, АВО и други еритроцитни антигени.

4. Сепсисобща гнойна инфекция, при която в кръвообращението навлизат микроорганизми. Може да бъде първична или вторична – усложнение на съществуващо гнойно огнище, напр. фурункул, карбункул и др. Протича с висока температура, интоксикация, увеличен черен дроб и слезка, левкоцитоза... и други тежки бактериални инфекции.

5. Вродени структурни и функционални аномалии на еритроцитите – наследствена сфероцитоза, Г6ФД/глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен/ дефицит и др.

II.Жълтеници с директна и/или смесена  хипербилирубинемия:

1. Хепатални жълтеници – дължат се на инфекциозно, токсично или метаболитно увреждане на черния дроб /вродени инфекции, вирусни и токсични хепатити/.

2. Генетични дефекти на билирубиновия транспорт – синдром на Dubin- Johnon и Rotor.

3. Вродени малформации /атрезия и хипоплазиянедоразвитие на тъкан или орган./ на интра- и екстрахепатални жлъчни пътища.

4. Синдром на сгъстена жлъчка.

5. Муковисцидоза и други.

Физиологична жълтеница

Това е най-честата жълтеница, причинена от неконюгирана билирубинемия в първите няколко дни от живота при здрави новородени деца. Дължи се на хемолиза /разрушаване/ на „излишните” еритроцити, на ниска активност на ензима глюкоронил-трансферазата в черния дроб и др.

Жълтеницата сепоявява на2 – 3 дени продължава до края на първата седмица след раждането. Общото състояние на бебето е добро. Урината е светла. Изпражненията са добре оцветени. Липсва анемиямалокръвие – недостиг на червени кръвни телца и/или хемоглобин в кръвта и уголемени черен дроб и слезка.

Серумният билирубин най-често не превишава 200mmol/l при доносени и 240mmol/l при недоносени новородени.

Жълтеницата постепенно изчезва към 7-я ден. Лечение не се налага. Прогнозата е добра.

Жълтеница от майчина кърма

Сравнително честа. Дължи се на повишено количество прегнандиол и ненаситени мастни киселини в майчиното мляко, които понижават активността на глюкоронилтрансферазата /ензима преработващ билирубина в черния дроб/. Протича подобно на физиологичната жълтеница, но е с по-късно начало – обикновено в края на първата седмица и трае няколкоседмици, дори месеци. При стойности на серумния билирубин над физиологичните се препоръчва прекъсване на кърменето за 2-3 дни. Това служи и за диагностичен тест – билирубинемията бързо спада и жълтеницата намалява. След това кърменето отново продължава.

Тази форма на  жълтеница трябва да се отличава от жълтеницата у деца, които се кърмят, но не получаватдостатъчно кърма и гладуват. При това формирането на физиологичната чревна флора се забавя. Превръщането на билирубина в стеркобилин в червата е недостатъчно и билирубинът се резорбира отново – ентерохепатален кръговрат на билирубина, и настъпва хипербилирубинемия. В тези случаи е необходимо да се вземат мерки за увеличаване на лактацията или да се премине към смесено хранене.

Хемолитична болест на новороденото/ХБН/

Предпоставка за появата на ХБН е наличието на кръвногрупова несъвместимост по някой от еритроцитните антигени между плода и майката. Клинично значение имат несъвместимостта по отношение на Rh и АВО антигенитев 98% и на други редки еритроцитни антигени в 2% от случаите.

D-антигени от Rh системата преминават трансплацентарно, но в по-големи количества преминават по време на раждането.  Аглутиногените от АВО системата не преминават трансплацентарно и изоимунизацията настъпва по време на раждането.

Патогенеза на ХБН:

Условия за възникване на Rh изоимунизация са:

1. Майка Rh /-/отрицателна и плод Rh/+/положителен.

2. Навлизане на достатъчно количество фетални еритроцити в майчиното кръвообръщение и способност на майката да продуцира съответните антигени.

При I-ва бременност:(Rh/-/отр.майка и Rh/+/пол. плод)– антигените преминават в циркулацията на бременната обикновено едва по време на раждането и я имунизират.  Първото дете се ражда здраво, но в организма на майката вече има висок титър на Rh- антитела в отговор на преминалите по време на раждането антигени.

При II-ра бременност: втория плод е увреден от реакцията Антиген- Антитяло и настъпва хемолиза /разрушаване на еритроцитите на плода/. Увреждането може да настъпи по време на бременността /hydrops fetalis/ или по време на раждането /icterus gravis и anemia neonatorum/.

За изоимунизация по АВО системата майката трябва да е кръвна група„О”,а плодът кръвна група„А”,„В” или„АВ”.За разлика от Rh изоимунизацията,ХБН по АВО системата може да се развие още при първа бременност.

Попадналите в плода антитела предизвикват хемолиза В зависимост от нейната степен и време на поява се различават три клинични форми:

1. Hydrops foetus universalis – хемолитичният процес е започнал няколко месеца преди термина за раждане.

2. Icterus gravis – хемолизата е започнала в края на бременността и е по-силно изразена.

3. Anemia neonatorum – по-леко изразена хемолиза.

Касае се за един и същ процес, но изявен количествено в различна степен и с различна клинична картина.

При хемолизата се образуват големи количества билирубин, който е свързан с албуминбелтък, който се синтезира в черния дроб и представлява около 60% от общия белтък в кръвта /неконюгиран билирубин/. Всяка молекула албумин се свързва с две молекули билирубин – едната трайно, а другата лабилно/слабо/. Лабилно свързаната билирубинова молекула се отнася като анион. Тя може да се свърже с два атома водород и действа като киселина. Последната има свойството да се прикрепя към клетъчната мембрана и да прониква в клетката като я уврежда. Особено чувствителни в това отношение са клетките на подкоровите мозъчни ганглии.

I. Hydrops foetus universalis

Най-тежката форма на ХБН. Налице е утежнена анамнеза: предишни раждания на Rh /+/плод без да е провеждана профилактика, предхождащи аборти /след12 г.с./или кръвопреливания с Rh/+/положителна кръв.

Настъпва тежка и рано започнала хронична хемолиза на феталните еритроцити. Развиват се масивни отоци, асцит, хидроторакс, хидроперикард, екстремна хепато- и спленомегалия, кожни кръвоизливи. Жълтеницата не е изразена, поради преминаването на билирубина през плацентата, която също е оточна. Смъртта настъпва преди раждането или скоро след него. Необходима е комплексна реанимациявъзвръщане към живот, съживяване - съвкупност от специфични мероприятия за поддържане на някои от основните жизнени функции или за корекция на техните остри нарушения от специализирани екипи, която включва интубациявъвеждане на тръба в кух орган, главно в ларинкса, трахеята. и апаратна вентилация, евакуация на течностите от телесните кухини, обменно кръвопреливане, лечение на сърдечната недостатъчност и прочие.

Диагнозата се поставя преди раждането чрез изследване и проследяване в динамика титъра на антитела у майката и оптичната плътност на околоплодната течност.

II.Icterus gravis

Най-честата форма на ХМБ. Детето може да се роди жълто, но обикновено жълтеницата настъпва в първитечасове след раждането и хипербилирубинемията бързо нараства. Налице е анемия от хемолитичен тип, хепато- испленомегалия. При значителна хипербилирубинемия и несвоевременно лечение или съпътстващи неблагоприятни фактори: недоносеност, ацидозаповишена киселинност в кръвта и други телесни тъкани, хипотермияпонижаване на телесна температура под 35 ?С., хипопротеинемия и др. се увреждат подкоровите формации и възниква енцефалопатияобщ термин за заболявания на главния мозък– ядрениктержълтеница - жълто оцветяване на кожата, склерите и лигавиците вследствие повишаване нивото на серумния билирубин и отлагането му в тъканите.. Начални прояви са вялост, мускулна хипотонияпонижен мускулен тонус, отказ от гърда. Следва фаза на повишен мускулен тонус, тремор, гърчове. Към 15-я ден след раждането настъпва мнимо благополучие в неврологичната симптоматика. След 3-5 месеца настъпва отново влошаване с поява на признаци на детска церебрална парализа /атетозна форма на ДЦП, централно обусловена високочестотна глухотапълна или частична загуба на слуха, умствено изоставане/.

III.Anemia neonatorum

Най-леката форма на ХБН. Развива се преди раждането. Детето се ражда с бледи кожа и лигавици, обикновено без жълтеница или е лека. Общото състояние е най-често запазено, но бебето може да е леко отпуснато и с нарушено хранене. Налице е лека хепатоспленомегалия, която при леките форми може и да липсва.

Диагностичен подход при жълтениците:

Обект на спешната неонатология са най-вече индиректните хипербилирубинемии.

Основни симптоми, отличаващи индиректна от директна хипербилирубинемия:

Обективна находка при физиологична и патологична жълтеница

Анамнестични данни при жълтеница с

индиректна хипербилирубинемия:

1. Фамилна обремененост със заболявания протичащи с иктер /сфероцитоза, Г6ФД дефицит и др./.

2. Изходот предишни бременности: множествени спонтанни аборти или раждане на хидропичен плод често са проява на тежък Rh конфликт; жълтеница в периода на новороденото у предишно дете увеличава риска от хипербилирубинемия при настоящото дете.

3. Кръвно групова принадлежност на майката. При майка Rh/-/отр. е необходима информация за резултатите от теста на Coombs. Положителен тест говори за сенсибилизацията й. Нарастващ титър на антителата/до 1:64 – 1:128 и рядко повече/ е показател за активен хемолитичен процес у плода.

4. Данни заинфекция у майката по време набременността – фебрилитетповишена телесна температура, обриви, лимфаденомегалия, уроинфекции и/или вагинално течение през последния триместър на бременността.

5. Прием на медикаменти по време на бременността.

Лабораторни изследвания:

1. Общ билирубин и фракциите му. Директният билирубин се счита за повишен ако е над 15% от общия или над 25-30mmоl/l. Чрез него се разграничават директните от индиректни хипербилирубинемии.

2. Кръвна картина/Hb,Ht,Er,Ret/– анемията говори за хемолитичен процес; полицитемията може да е директна причина за жълтеница; олевяването в ДКК е характерно за инфекция; при ХБН се установява ретикулоцитоза и еритробластоза в периферната кръв.

3. Урина – увеличение на уробилиногена; при директна хипербилирубинемия наличие на билирубинурия.

4. Директен тест на Coombs/+/ – доказва наличието у новороденото на анти „D” антитела, преминали от майката и говори за „Rh изоимунизация”.

5. Кръвната захар дава информация за състоянието на черния дроб. При много от заболяванията протичащи с иктер е налице хипогликемияпонижени стойности на глюкозата в кръвта..

6. При индиректна хипербилирубинемия обикновено липсват данни за чернодробно увреждане.

7. Провеждат се специфични изследвания в зависимост от предполагаемата причина: осмотична резистентност на еритроцитите при съмнение за фамилна сфероцитоза, стойности на Г6ФДГ и др.

Изследвания при Rh изоимунизация по време

бременността:

1. 1. Титър на анти „D” антитела се изследват на всички Rh/-/отр. бременни жени през 12-16г.с. и се повтарят през 28 и 34-36г.с. При липса на сенсибилизация и нарастване на титъра в края на бременността, рискът от ХБН е минимален. При данни за сенсибилизация стойностите на анти D антителата се проследява на 2-4 седмици. Титър над 1:16 говори за  риск от ХМБ и се изискват използването и на други методи за оценка състоянието на плода.
2. 2. Ултразвуково изследване – установява задебелена плацента, увеличени размери на черен дроб и слезка на плода. Наличието на асцит е израз на тежка фетална анемия.
3. 3. Амниоцентеза се извършва след 30г.с. Спектрофотометрично изследване на билирубин в околоплодните води. Концентрацията му корелира със степента на феталното увреждане.
4. 4. В големите центрове се прилага интраутериннавътрематочна, вътре в маткатапункцияманипулация, при която се прониква в съдове, в нормални телесни кухини и в кухини, образувани от болестен процес. на пъпната венакръвоносен съд, който провежда бедна на кислород кръв от различни части на тялото към сърцето, с изключение на белодробните вени и изследване на феталната кръв за кръвна група и Rh принадлежност, нива на Hb и директен тест на Coombs.

При АВО изоимунизация не е характерно феталното увреждане, поради което пренаталнипреди раждането изследвания не се провеждат. Липсва серологичен тест за доказване на заболяването.

Лечение:

Патогенетичното лечение при индиректната хипербилирубинемия е от пъвостепенно значение. Целта е да не се допуснат токсични нива на билирубина в кръвта и ядрен иктер.

Лечението бива два вида:консервативно и оперативно.

I. Консервативно лечение:

Чрез него се цели осигуряване на добра хомеостаза чрез адекватна рехидратация, корекция на хипогликемията, хипопротеинемията, КГА, електролитния дисбаланс, както и нормален калориен прием чрез съответно хранене. Майчината кърма не е противопоказана, тъй като само малки количества антитела се откриват в нея и те се разграждат в стомаха.

1. Инфузионна терапия.

Провежда се с 10% глюкоза в количества съобразно дневните нужди, като при фототерапия количеството се увеличава с 10-15%. Глюкозата е необходима за нормалната обмяна на чернодробните клетки и еритроцитите и е основен субстрат за синтезата на глюкороновата киселина. Допълнителното количество течност, получавано чрез глюкозните инфузиивливания, подобрява хидратацията на детето и способсва за излъчването на билирубиновите метаболити от организма.

Вливане на плазма АВ /О/, HSA 20% при хипоалбумиемия.

2. Фототерапия /ФТ/– облъчване със синя светлина с дължина на вълната 400-500nm има много добър ефект.

Принципът на действие е фотоокисление – превръщане на мастноразтворимия индиректен билирубин във водноразтворим /фотобилирубин/, който не е невротоксичен, екскретира се чрез жлъчката без да се налага конюгирането му. ФТ е показана само при индиректна хипербилирубинемия. Особено ефикасно е много ранното започване на ФТ при новородени с много ниско тегло при раждането. Съществуват точно определени индикации за провеждането на ФТ съобразно телесна маса, съпътсващи усложнения и др. Профилактично приложение на ФТ се започва при стойности на билирубина на половина от тези, които са индикация за ОК. Лечението се провежда до трайно намаляване на билирубиновите нива. Паузи в облъчването до 2 часа не намаляват ефективността му, тъй като толкова е времето необходимо за реакумулация на билирубина в кожата. ФТ периодично се преустановява при хранене и обслужване на детето.

Условията за ефективна ФТ са: облъчване на максимална кожна повърхност чрез обръщане на детето през 6 часа или изпозване на двустранна фототерапия. Необходимо е поставяне на защитни тъмни очила и покриване на половите органи/памперс/. Детето се следи за поява на странични ефекти: прегряване, дехидратация, транзиторен обрив по кожата, диария. Описан е „синдром на бронзовото бебе” при ФТ на болни с директна хипербилирубинемия.

При директна и смесена хипербилирубинемия ФТ не се прилага.

3. Медикаментозно лечение.

Phenobarbital – стимулира ензимното съзряване. Доза 5mg/кг. Тъй като неговото действие има латентен период от 3-7 дни, приложението му в първите дни след раждането е почти без ефект. При недоносените ефектът е съмнителен и доста по-слаб от този на ФТ. Не се прилага при вече изявена хипербилирубинемия.

Sn mesoporphirin– може да се използва както профилактично, така и при изразен иктер. Проведени са изследвания върху действието му у новородени с добър ефект. Подходящ е при ХБН и е с ниска токсичност. Към настоящия момент не се прилага често, но вероятно престои по-широкото му приложение.

II. Обменно кръвопреливане/ОК/.

Най-ефективният метод за лечение на хипербилирубинемията. Освен намаляване концентрацията на билирубина, чрез него се елиминират свободните и свързаните с еритроцитите антитела, коригира се съпътстващата анемия и/или хиповолемия.

Решението за ОК се взема въз основа оценката на няколко фактора:

– причина за хипербилирубинемията.

– ниво на серумния билирубин и темп на нарастването му.

– наличие на анемия.

– данни за недоносеност.

– общо състояние и съпътсващи заболявания.

– телесна маса и възраст на детето.

Дълго време стойности на билирубина над 340mmol/l се считаха за индикация за ОК при доносени деца, независимо от причината. Напоследък преобладава мнението, че когато не се касае за хемолитичен процес, ОК не е показано при билирубин до 400mmol/l. При недоносени деца и такива с придружаващи заболявания стойностите налагащи ОК са доста по-ниски, поради незрялостта или нарушената проницаемост на хематоенцефалната бариера.

Методиката на ОК е обект на неонатолозите, затова няма да се спирам на нея.

ОК е инвазивен метод и носи сътветните рискове от: инфекции, хемодинамични нарушения при манипулацията и редица други.

При ранна и правилно провеждана ФТ и специфична профилактика на Rh сенсибилизацията, обменните кръвопреливания се намаляват до разумни граници. Клинично значение има само своевременно направеното ОК, преди да са настъпили необратимите промени в мозъка.

Профилактика при ХБН

ХБН при Rh конфликт има много ефективна профилактика (95%). Прилага се специфичен Анти-Dимуноглобулин интрамускулно на майка, която е Rh отрицателна, има отрицателен индиректен Coombs и е родила Rh положителен плод.При нормалнитераждания инжектирането трябва да стане най-късно до 72-я час след раждането. Приоперативно раждане– до 4-я час след раждането и то в двойна доза. При абортстанал след 12г.с. също се прилага профилактика с Анти- D имуноголбулин.

При ХБН, причинена от АВО конфликт не съществува профилактика.

Терминологичен речник:

Хепатоцит- основна структурна единица на черния дроб.

Хемато-енцефална(кръвно-мозъчна) бариера /ХЕБ/- изпълнява се от ендотела на мозъчните капиляри. Веществата от кръвта, които постъпват в мозъчните клетки преодоляват тази бариера. В първите месеци след раждането ХЕБ е недостатъчно развита, поради което по-често и по-лесно мозъкът може да бъде увреден от токсични вещества, метаболитни смущения и инфекции.

Хепатомегалия- у новороденото черният дроб нормално се палпира на 1-2 см, а според други автори и до 3-4 см под дясна ребрена дъга.Увеличение над тези размери на черния дроб се счита за хепатомегалия. Оценяват се също неговата консистеция, ръб,повърхност, чувствителност.

Спленомегалия- за разлика от черния дроб, слезката в детската възраст обикновено не се палпира под ребрената дъга. За спленомегалия се счита палпирането на слезката на повече от 1 см под ребрената дъга, но също така и при по-малки размери, ако има други основания за патология на слезката.

Асцит- набиране на течност в перитонеалната кухина и увеличаване размерите на корема.

Хидроторакс- набиране на течност в гръдния кош.

Хидроперикард- набиране на течност в перикардната торбичка.

Хипо-, ахолични изпражнения – светли до тебеширено бледи изпражнения.

Тест на Coombs директен- чрез него се доказват антитела по повърхността на феталните еритроцити. При /+/пол. тест: детето е засегнато.

Тест на Coombsиндиректен- чрез него се доказват антитела в серума на майката.

Полицитемия- синдром на хипервискозитет. Дефинира се като увеличение на венозния хематокрит над 65%,

хемоглобин над 200g/l и еритроцити над 6,5.1012/l. Видът на детето е плеторен. Наблюдава се често в неонаталния период, особено при новородени с интраутеринна хипотрофиязабавения вътреутробен растеж - забавения растеж на плода в матката. Хипотрофията е състояние, което настъпва при продължителен намален внос на белтъци или при състояния, които смущават тяхното усвояване от организма., диабетна фетопатия и др.

Ретикулоцитоза-ретикулоцитите са младиеритроцити.Увеличена им продукция е показател заусилена еритропоеза. Ретикулоцитите в периферна кръв  над 50/1000 еритроцита.

Еритробластоза- поява наеритробласти в периферната кръв.

Жълтеница – жълто оцветяване на кожата, склерите и други органи, поради натрупване на билирубин. Важен симптом на заболяване или функционално смущение на черния дроб, на жлъчката и кръвната система.